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经过与一十一（神木隆之介 饰）的恶战，濑文焚流（加濑亮 饰）身受重伤，命几不保。在此期间，青池里子（栗山千明 饰）随女儿小润（森山树 饰）悄然离开医院；而各国政要的一次关于简单计划的秘密会议上，自称卑弥呼的日本代表抹杀所有人，他代表SPEC持有者正式向普通人类宣战。世态险恶的当下，濑文急急出院，和当麻纱绫（户田惠梨香 饰）一同调查青池母女的行踪。而野野村组长（龙雷太 饰）则独自行动，查找简单计划病毒疫苗的下落。新的SPEC持有者交替登场，残酷的杀戮却从未停止。关于前人类的秘密昭然若揭，惨烈浩大的人种战争即
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掌控日本国家未来的御前会议上，众要员商议着以猎杀SPEC持有者为目标的“SIMPLE PLAN”，神秘的法蒂玛第三预言亦被提及。数天后，暗中执行猎杀计划的政府成员突然于游艇上全员木乃伊化死亡。案件交由未详系的当麻纱绫（户田惠梨香 饰）和濑文焚流（加濑亮 饰）负责。调查途中两人接到志村美玲（福田沙纪 饰）的求救电话，赶赴救援时与濑文的前同僚兼前恋人青池里子（栗山千明 饰）不期而遇。当麻将美玲带回未详系，原本已经死去的阳太/一十一（神木隆之介 饰）竟从容现身于她们面前。竭力压制着蠢蠢欲动的左手，当麻无力的目睹
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2009年，当麻纱绫（户田惠梨香饰）和濑文焚流（加濑亮饰）相识的前一年。在美国FBI学成归来的当麻被分在警视厅公安部公安第五课未详事件特别对策系，接受组长野野村光太郎的直接领导。此前不久，某大型石油企业高管接连被人杀害，死者的心脏无一例外都留下被人用手捏过的痕迹。显而易见，这一系列事件和所谓的SPEC持有者有着极为密切的联系。与此同时，石油企业高管Diablo（大杉涟饰）高薪聘请神秘SPEC持有者一十一（神木隆之介饰），企图阻挡神秘的SPEC杀手。一十一，这个日后与当麻和濑文有着不解渊源的难缠敌手将当麻视
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受野立信次郎（竹野内丰饰）之托从国外回来的大泽绘里子（天海佑希饰）成为警视厅搜查一课的特别犯罪对策组的boss，但编派到她手下的组员却形态各异，来自科学搜查研究所调来的嗜睡如命的木元真实（户田惠梨香饰），从交通组调来的外冷内热刑警片桐，从派出所调来的活力小子花形一平，以及总是偷懒的来自反黑组的严井和人称“丢三落四先生”的山村巡查部长。这样一班乌合之众放在一起，着实让大泽头痛，搜查一课对她的部门从没寄予厚望，只需要她应对媒体公关。但大泽却不愿成为被人摆布的木偶，面对这样一班下属与不断发生的案件，她将以身作则